La història se situa a la primera dècada del segle XX, en una realitat molt semblant a la nostra, però en la qual l'alquímia és ampliament practicada i tractada com una ciència i, en conseqüencia, obeeix els seus principis. El principal principi rector de l'alquímia és el Principi de l'intercanvi equivalent que diu que l'home no pot obtenir res sense donar res a canvi. Per crear quelcom, s'ha de presentar una altra cosa que tingui el mateix valor.
Trisha, la mare de l'Edward (Ed) i l'Alphonse (Al) mor quan ambdós eren nens. Com que tots dos tenen un talent innat per l'alquímia, decideixen provar de ressucitar-la tot fent servir l'anomenada alquímia humana. Aquest tipus d'alquímia es totalment prohibida degut a la seva alta perillositat, però tots dos decideixen correr el risc. Malauradament per ells, fallen en l'intent i tots dos paguen un preu enorme per la seva gossadia: l'Ed perd la seva cama esquerra i l'Al el seu cos. Per evitar que el seu germà desaparegui completament, l'Ed no té més remei que segellar l'ànima de l'Al en una armadura gegantina, encara que això li costa perdre també el seu braç dret.
Gràcies a les habilitats de la seva amiga Winry Rockbell, pot implantar-l'hi un braç i una cama mecaniques, amb les quals es guanyara, més endavant, el sobrenom de l'alquimista d'acer. A més rep la visita del llavors tinent coronel Roy Mustang que l'hi ofereix convertir-se en un alquimista nacional, un grup d'élit dins de la casta militar.
Així comencen les aventures de tots dos germans per trobar la Pedra Filosofal, una misteriosa gema que te el poder d'amplificar de manera il·limitada els poders de l'alquimista que l'utilitza i, a més a més, l'hi permet saltar-se el principi de l'intercanvi equivalent. Tot això dins del marc geogràfic de les terres de la frontera est, un lloc convulsionat per les continues rebel·lions i els horrors de les guerres.
